指南共识丨中国子宫颈癌筛查指南（二）：精细化管理，子宫颈癌筛查异常新分流方法

子宫颈癌是严重威胁女性健康的常见恶性肿瘤，已成为全球重大公共卫生问题。为实现世界卫生组织（WHO）消除子宫颈癌的战略目标，在我国已制定的《中国子宫颈癌筛查指南（一）》的基础上，结合国内外研究证据和实践经验，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会、中华医学会妇科肿瘤学分会等七个学（协）会专家共同制定《中国子宫颈癌筛查指南（二）》。本指南重点在于规范子宫颈癌筛查异常分流的方法，其目的是精细化管理，避免过度诊断的同时减少漏诊。一、概述我国面临着严峻的子宫颈癌疾病负担。2022年我国子宫颈癌新发病例15.07万，死亡病例5.57万，分别约占全球发病和死亡总数的22.7%和16.0%；且近20年来我国发病率和死亡率呈现上升趋势，到2022年世标发病率和世标死亡率分别为13.83/10万和4.54/10万。同时，发病年龄呈年轻化趋势，2000-2014年间子宫颈癌发病率的峰值年龄段由70岁以上逐渐降为40-49岁，农村地区标化平均发病年龄下降5.18岁，降幅明显大于城市地区。高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）持续感染是引起子宫颈癌及子宫颈上皮内病变的主要病因。我国≥20岁普通女性人群的HPV总感染率为15.0%，常见的HPV型别为HPV52、58、16、51、56、39等；有两个感染高峰，分别为17-24岁和40-44岁。我国以医院为基础的大样本多中心研究显示，子宫颈鳞癌患者HR-HPV的感染率为97.6%，其中HPV16型最常见（76.6%），其次是HPV18（7.9%）、HPV31（3.2%）、HPV52（2.2%）和HPV58（2.2%）等；子宫颈腺癌患者的HPV感染率为74.5%，其中HPV16和18型依然是最常见的型别，其阳性率分别为35.1%和30.6%。女性生殖道HPV感染较为常见，有正常性行为的女性一生中至少感染一种型别的概率达80%，多达一半的女性在6个月内清除，绝大多数在感染后几年内可自然清除，大约10%的女性会持续HPV感染，约0.03%的CIN1和0.3%的CIN2会进展为子宫颈浸润癌。因此，为避免过度诊断和治疗，对筛查异常，特别对HR-HPV阳性女性进行风险分层，提出适宜的“同等风险，同等管理”的分流管理策略具有重要的临床意义。本指南推荐级别及代表意义见表1。本指南针对的人群是一般风险人群，特殊人群不包括在内。二、中国子宫颈癌筛查方案在《中国子宫颈癌筛查指南（一）》中，对子宫颈癌筛查方法和子宫颈癌筛查年龄的选择如下：推荐HR-HPV核酸检测作为初筛的首选方法，并采用经国内外权威机构认可、经临床验证可用于初筛的HPV核酸检测方法和试剂。不具备HR-HPV核酸检测条件的地区可采用细胞学检查，当条件成熟后，采用基于HR-HPV核酸检测的筛查方法。HR-HPV核酸检测与细胞学联合筛查用于医疗卫生资源充足地区、机会性筛查人群以及部分特殊人群。推荐子宫颈癌筛查年龄：25-64岁女性，采用每5年一次的HR-HPV核酸单独检测/HR-HPV核酸检测与细胞学联合筛查；或每3年一次细胞学检查。筛查终止年龄为65岁以上女性，需既往有充分的阴性筛查记录（即10年内有连续3次细胞学筛查，或连续2次的HPV筛查或联合筛查，且最近一次筛查在5年内，筛查结果均正常），并且无CIN2+病史及相关治疗史等高危因素，可终止筛查。对65岁以上女性，如从未接受过筛查、或65岁前10年无充分阴性筛查记录、或有临床指征者，仍应进行子宫颈癌筛查。三、子宫颈癌筛查异常的管理策略子宫颈癌筛查结果异常包括HR-HPV初筛异常、细胞学筛查异常及联合筛查异常。结合美国阴道镜与子宫颈病理学会（ASCCP）“同等风险，同等管理”的原则，本指南推荐以CIN3及以上病变（CIN3+）作为主要临床终点。原因如下： ①CIN2在进行组织病理学判读时更容易出现诊断不一致的现象； ②大部分CIN2可逐渐自然消退； ③CIN3+人群中的HR-HPV型别分布特征更接近子宫颈癌。 1.HR-HPV初筛异常的管理策略 △HR-HPV核酸检测分为不分型和分型HPV核酸检测。如HR-HPV初筛结果为HPV16、18型，其致癌风险较高，可直接转诊阴道镜。2019年ASCCP建议，可通过细胞学进行风险分层，如HPV16阳性且细胞学为高级别鳞状上皮内病变（HSIL），CIN3+即时风险60%，可考虑即刻治疗。对于高风险人群，推荐在规范阴道镜检查的基础上，进行更仔细的全面评估。对于阴道镜下活检未检出CIN3+的高风险患者，应密切随访或行诊断性子宫颈锥切术。如HR-HPV初筛结果为12 HR-HPV阳性，其致癌风险存在差异，建议进行细胞学检查分流，如细胞学检查结果≥未明确诊断意义的不典型鳞状细胞（ASC-US），建议转诊阴道镜检查；如细胞学结果阴性（细胞学质量有保障的前提下），CIN3+即时风险＜4%者，推荐1年内重复HR-HPV检测或HR-HPV和细胞学联合检测，如复查HR-HPV仍阳性，建议转诊阴道镜检查。细胞学作为传统的检查方法，除了用于子宫颈癌初筛和联合筛查外，也作为HR-HPV初筛阳性人群的主要分流方法。细胞学对于HR-HPV阳性人群进行不同风险的分流，如HR-HPV阳性，细胞学为ASC-US/低级别鳞状上皮内病变（LSIL）的CIN3+的即时风险≥4%，推荐转诊阴道镜检查；而HPV阳性，细胞学不能排除高级别鳞状上皮内病变的不典型鳞状细胞（ASC-H）、不典型腺细胞（AGC）、HSIL及以上，CIN3+的即时风险＞25%，具有更高的风险。电脑辅助阅片及人工智能系统的应用，可以提高子宫颈细胞学检查的客观性、准确性及效率。推荐意见： ①HPV初筛结果为不分型阳性：可选择细胞学检查分流；或HR-HPV分型检测，按照分流结果进行管理。 ②HR-HPV初筛结果为部分分型阳性：如HPV16、18阳性，建议直接转诊阴道镜检查（必要时进行细胞学检查）；如12 HR-HPV阳性者，建议进行细胞学检查分流（推荐类别：1类），见图1。 2.细胞学初筛异常的管理策略细胞学筛查结果按照TBS（the Bethesda system）报告系统分为：未见上皮内病变或恶性细胞（NILM）；不典型鳞状细胞（ASC），包括ASC-US和ASC-H；鳞状上皮内病变包括LSIL和HSIL，鳞状细胞癌（SCC）；腺细胞异常分类根据细胞来源不同有所不同。子宫颈及不能明确来源的异常腺细胞分为4类：不典型腺细胞无具体指定（AGC-NOS）、不典型腺细胞倾向变（AGC-FN）、原位腺癌（AIS）和腺癌（adenocarcinoma）。子宫内膜来源的异常腺细胞分为两类：AGC-NOS和子宫内膜腺癌。对于25岁或以上的非妊娠妇女，细胞学检查作为初筛方法的异常细胞学的处理，见图2。（1）细胞学ASC-US的管理：ASC-US是最常见的细胞学异常类型，可反映不同细胞病理变化，包括HR-HPV感染、CIN、癌、炎症及萎缩等，不同观察者之间重复性较差。鉴于造成ASC-US的原因诸多，容易发生诊断不足或过度诊断，是临床处理中的难题。因此需要进行分流检查。故对于细胞学初筛结果为ASC-US： ①首选HR-HPV检测分流，如HR-HPV检测阳性，转诊阴道镜检查；如HR-HPV检测阴性，3年后复查（质控不足时，可每12个月复查）； ②6个月复查细胞学检查； ③无随访条件时，可直接转诊阴道镜检查。（2）细胞学ASC-H的管理：ASC-H是细胞学提示HSIL，但又不具备HSIL判读标准的ASC。建议，对于细胞学ASC-H女性，不论HR-HPV如何，均推荐直接转诊阴道镜检查。（3）细胞学LSIL的管理：考虑我国细胞学质控情况，对于细胞学LSIL，建议转诊阴道镜检查。（4）细胞学HSIL的管理：对于细胞学为HSIL者，不论HR-HPV如何，应立即转诊阴道镜检查。（5）细胞学AGC的管理：细胞学AGC可能与子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、输卵管腺癌等恶性肿瘤相关，但也可由反应性细胞改变、息肉等良性病变造成。建议，对于年龄≥35岁，或小于35岁，但有子宫内膜癌风险者，如异常子宫出血、肥胖和不排卵女性等，除了阴道镜检查和子宫颈管搔刮术（ECC）外，还应进行子宫内膜活检。 3.HR-HPV和细胞学联合筛查异常的管理细胞学和HR-HPV联合检测作为子宫颈癌筛查的策略之一，对于筛查结果异常者，2019年ASCCP推荐根据既往筛查史和当前筛查结果的风险评估进行分层管理，见表2。结合我国目前HPV检测和细胞学检查现状，其管理流程见图3。四、子宫颈癌筛查异常新的分流方法当前的子宫颈癌筛查的分流管理策略存在的问题： ①细胞学检查作为HR-HPV阳性的主要分流方法，需要有一定的质量保证。报道显示，细胞学检查检出CIN2+的特异度可以达到90%以上，灵敏度53%-90%。细胞学阳性检出率因不同筛查人群、不同地区医务人员水平而存在差别，特别需要加强对相关人员进行细胞学技术培训； ②细胞学初筛异常ASC-US人群的分流，即使采用HR-HPV检测进行分流，特异度只有70%； ③由于国内阴道镜检查质量与水平参差不齐，假阴性率高达13%-69%。现有阴道镜检查质量和能力难以满足临床上大量子宫颈癌筛查后转诊阴道镜检查的需求，并可能漏诊高风险人群。因此，需要对筛查异常者进行分流，其目的是提高癌前病变检出率，降低阴道镜转诊率。近年来国内外出现一批新的检测技术，包括p16/Ki-67双重染色、宿主基因和（或）HPV基因甲基化检测、HPV拓展分型、HPV基因整合检测等已展示出良好的临床应用前景。目前推荐HR-HPV检测作为子宫颈癌的首选初筛方法。另外，因ASC-US人群分流的数据有限，以下提到的分流方法主要针对的是HPV初筛阳性人群。 1.p16/Ki-67双重染色检测：简称p16/Ki-67双染（DS），一种基于免疫细胞化学的检测方法。全球多项研究表明，p16和Ki-67蛋白在同一细胞中同时表达与HRHPV持续感染及CIN2/CIN3的发生高度相关。2024年3月，ASCCP推荐双染用于HR-HPV初筛或联合筛查中HPV阳性人群的分流管理。另外，一项Meta分析结果显示，双染对于细胞学结果为ASC-US/LSIL人群进行分流，较HR-HPV检出CIN2/CIN3的敏感性低，但特异度更高。但临床上是否采用双染进一步分流细胞学异常人群，尚需大样本、前瞻性，具有长期随访数据的研究证据支持。国内研究显示，p16免疫细胞染色单独或与HPV基因分型相结合可用于HPV阳性人群的分流。另外作为ASC-US分流方案，p16染色阳性联合细胞核改变对CIN2+的灵敏度、特异度分别为95.18%和85.03%，且该技术操作简单、容易判读，具有临床应用前景。推荐意见： ①HR-HPV初筛时，当HR-HPV（不分型）检测或12 HR-HPV阳性时，可采用双染分流，如果双染阳性，建议直接转诊阴道镜，如果双染阴性，建议1年随访。 ②联合筛查时，双染可用于HR-HPV阳性结果的分流。当HR-HPV不分型检测阳性或12 HR-HPV阳性，同时细胞学检测为NILM或ASC-US或LSIL，可采用双染分流。如果双染阳性，建议直接转诊阴道镜检查；如果双染阴性，建议1年后随访。推荐使用经国内外权威机构认可、临床试验验证可用于HR-HPV阳性人群分流的p16/Ki-67双染试剂（推荐类别：2A类）。 2.DNA甲基化检测：DNA的甲基化是一种表观遗传学改变，在DNA甲基转移酶的催化下，将甲基转移到特定的胞嘧啶上，生成5-甲基胞嘧啶（5mC）过程，从而影响DNA的转录，其中与肿瘤发生相关主要是启动子中CpG岛甲基化所致抑癌基因转录失活，或基因组的去甲基化从而导致肿瘤发生。因此，关键基因的甲基化检测可以用于子宫颈癌的筛查分流。已证实多个基因高甲基化水平与子宫颈高级别鳞状上皮内病变和子宫颈癌具有高度关联性。PAX1甲基化在中国女性中有大量的临床研究证据，其检出CIN3+的准确度高，对于CIN2+的敏感性高于细胞学和HPV16、18型。PAX1、ZNF582、SOX1、JAM3、ASTN1、DLX1、ITGA4、RXFP3、SOX17、ZNF671单独或联合甲基化检测在HPV阳性人群中检出CIN3+具有较好的特异度，可降低阴道镜转诊率，避免了过度治疗和造成患者不必要的焦虑。子宫颈癌甲基化研究的基因还包括FAM19A4/miR1242甲基化和S5分类器（HPV16、18、31、33甲基化和人EPB41L3）等，同样在检出高级别病变上具有很好的灵敏度和特异度。对于细胞学ASC-US人群分流的研究显示，与HRHPV检测相比，DNA甲基化特异度更高。但目前关于细胞学检查结果为ASC-US分流的研究临床意义较为局限。推荐意见： HR-HPV初筛时，甲基化检测可用于12 HR-HPV检测阳性人群的分流，从而降低阴道镜的转诊率，但需选择经国内外权威机构认可、临床试验验证可用于12 HR-HPV阳性人群分流的甲基化检测试剂（推荐类别：2B类）。 3.HPV拓展分型检测：HPV拓展分型检测指除HPV16和18分型检测外，对其他HR-HPV型别进行单一型别或相关型别分组检测。大量循证医学证据显示，不同HPV型别的子宫颈癌前病变和浸润癌致病风险各不相同，并且同一HPV型别的致病风险在不同国家和地区也存在差异。国际癌症研究机构（IRAC）根据HR-HPV在子宫颈癌中的占比和CIN3+的9年累积风险，将其致癌性分为四组：HPV16为最高风险，HPV18、45为高风险，HPV33、31、52、58、35为中风险，其余为较低风险（HPV39、51、59、56、68）。拓展分型可提供额外的风险分层，使用经国内外权威机构认可、临床试验验证的方法，可以对12 HR-HPV进一步风险分层，从而指导临床管理。据此，ASCCP根据已有的临床队列数据，发布了HPV拓展分型应用共识草案，将HR-HPV进行新的分组： ①高风险：HPV16、18，推荐直接转诊阴道镜； ②中等风险：HPV45、33、58、31、52、35、39、68、51，需要进行分流，决定是否转诊阴道镜； ③低风险：HPV56、59、66，1年后随访。我国一项随机效应模型显示，HPV16、18、58、33、31阳性，具有较高的CIN3+风险，达到阴道镜转诊阈值。另外一项前瞻性多中心队列研究结果显示，HPV31、33、56、68为较高风险组，细胞学ASC-US时建议转诊阴道镜，HPV35、59为低风险组，细胞学为NILM/ASC-US/LSIL时，可选择随访。比较上述国内外临床研究的数据，发现关于HPV拓展分型的风险分组在不同研究不一致，可能与其研究人群的国家和地区来源不一等有关。我国的一项研究结果显示，与HR-HPV初筛细胞学分流策略相比，拓展分型不仅对CIN3+具有更高的特异度（99.13% vs. 98.41%）和阳性预测值（26.80% vs. 15.69%），阴道镜转诊率减少了41%。我国另一项横断面研究提示，对HR-HPV阳性女性采用HPV16、18、31、33、45拓展分型分流对CIN3+检出的敏感性和特异度与细胞学相当。同样，对于细胞学ASC-US人群，采用HPV16、18、31、33、58分型检测可显著提高CIN2+检出的特异度，并显著减少阴道镜转诊率。以上结果提示，拓展分型检测技术为精准评估不同HPV型别的致病风险提供可能，可以更有效地指导HPV阳性女性的分层管理，降低漏诊率，同时减少过度诊断和过度治疗。但基于我国人群的临床研究有限，需积累更多的证据。 4.HPV基因整合检测：HPV基因整合是指HPV感染人体后，包含病毒致病基因E6/E7片段嵌入到宿主子宫颈上皮细胞基因组DNA序列中的过程，是HPV持续感染导致子宫颈癌演变的关键分子基础。从子宫颈癌前病变进展至浸润性子宫颈癌的过程中，HPV基因整合的发生率显著升高。利用液相捕获技术富集HPV病毒基因及相关整合位点的DNA片段，再通过高通量测序技术对这些片段进行大规模平行测序，从而精确检测HPV病毒的整合状态及具体整合位点。 HPV基因整合检测在HPV初筛阳性人群中具有重要的风险分层价值，对于HPV16、18人群中可筛选出风险更高的患者，同时对于低风险人群，可降低不必要的阴道镜转诊。推荐意见： HPV基因整合检测可用于HR-HPV初筛阳性的分流，无论HR-HPV分型或不分型，整合阳性者可推荐转诊阴道镜检查；整合阴性者建议1年后随访。HPV基因整合检测可用于风险分层，整合阳性者，应视为高风险人群，特别是HPV16、18阳性者，给予全面的阴道镜及组织学评估，必要时行诊断性锥切以明确诊断（推荐类别：2B类）。 5.HPV载量检测：HPV载量检测可以在一定程度上量化其病毒的感染程度。2019年美国FDA官方文件提出了HR-HPV的病毒载量与子宫颈癌前病变相关性，尤其是HPV16相关的A9组家族的基因型，包括HPV16、31、33、52、58型；研究显示，HR-HPV载量在CIN2+及CIN1中存在显著差异，HPV31、33、52、58型结合HPV载量提升了筛查的特异度。另一项研究也发现，基于PCR和等温扩增的HR-HPV在HPV阳性人群中具有很好的分流性能。法国《国家子宫颈癌筛查指南》和欧洲《子宫颈癌筛查立场》中也指出，HPV特定型别病毒载量是一个风险量化指标，有助于对HPV阳性患者进行分流，但仍需进一步研究验证，以确保病毒载量是根据样本中的细胞数量进行校正后的测定数值。因缺乏统一的国际定量标准和病毒载量与临床表现间复杂多变的关系，进一步增加了定量检测的复杂度。目前关于HPV载量检测在分流管理中的确切价值尚存争议，需要未来积累更多的临床证据。 6.其他分流方法：其他检测方法如子宫颈病变实时检测系统、固有荧光子宫颈病变诊断仪以及子宫颈癌检测仪等目前多在临床研究阶段，尚需要在临床实践中积累更多的证据。总之，中国子宫颈癌筛查指南（二）主要评价了子宫颈癌筛查异常的分流方法，特别是结合目前已有的国内外数据，根据循证医学证据，提出了各种分流方案以及对各种分流手段的推荐意见和推荐类别，但未来仍需要更多大样本、多中心数据的积累，为子宫颈癌异常筛查管理提供更有利的证据。来源：中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会, 中华医学会妇科肿瘤学分会, 中国抗癌协会宫颈癌专业委员会, 等. 中国子宫颈癌筛查指南（二）. 中国妇产科临床杂志. 2025, 26(1): 88-96.