全球约10%体外受精-胚胎移植患者历经多次移植后反复种植失败[1]。RIF给患者及家庭带来沉重的经济和心理负担。目前国内外对RIF无统一定义和诊疗指南。Vagnini等[2]认为RIF指连续2次及以上体外受精/卵胞质内单精子注射中累计移植优质卵裂期胚胎4个以上或囊胚2个以上未妊娠。2023年RIF临床诊治中国专家共识将RIF定义为40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期移植至少3枚优质胚胎未实现临床妊娠​[3]。RIF的病因复杂，包括子宫和输卵管的解剖因素、夫妇或胚胎的染色体异常、内分泌异常和代谢性疾病、获得性血栓形成、自身免疫性疾病和感染等[4]。 本院收治RIF的女性患者1例，现分析该患者的临床特点、诊断及治疗过程，以期给大家带来一些启发。

本文报道了1例39岁有胚胎停育史的女性患者，因“胚胎停育1次，未避孕未孕3年”行IVF-ET助孕。女方诊断为继发不孕、双侧输卵管异常，男方为继发不育、弱精子症。首次促排卵获卵6个，胚胎质量差，鲜胚移植后流产。再次就诊，经遗传咨询行PGT-A助孕，因上周期胚胎质量差，先予生长激素针预治疗1个月。第二次采用拮抗剂方案促排卵，获卵及成熟卵数增加，胚胎质量显著提升，囊胚形成率从0提升至62.5%。移植5BB囊胚后成功妊娠，截至2025年2月10日孕24+周，母胎情况稳定。经查验，胎儿与前期胚胎PGT-A遗传学检测结果完全一致，未发现其他异常。本案例表明生长激素预治疗可显著改善高龄、胚胎质量低下患者的IVF结局，为反复IVF失败且胚胎质量差的患者，提供了GH联合PGT-A综合策略的临床参考。

卵巢具备生殖功能(产生卵子并排卵)和内分泌功能(合成并分泌雌、孕激素及少量雄激素)，它是女性最重要的生殖器官。功能正常的卵巢可维持女性正常的月经和生育，而卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)则导致女性生育力明显下降。随着我国三孩政策的实施及社会因素所致婚育年龄的延后，高龄女性的生育需求急剧增加，与年龄相关的生理性DOR成为高龄女性不孕的主要因素[1]。人群中的DOR患病率约为10%~35%[2]。国内外对于DOR的治疗尚未达成共识。目前的治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术（ART）进行助孕治疗，患者受孕率一般不足40%[3]。因此对于这类患者需要个体化处理，达到成功生育的时间长，需要医患配合，付出极大耐心。本患者卵巢储备功能减退，第一IVF周期胚胎质量差，第二周期前给与GH预处理及COH过程中个性化处理。

随着辅助生殖技术领域的不断进步，体外受精-胚胎移植（IVF-ET）整体妊娠率与活产率不断提升，但与此同时高龄、卵巢反应不良、反复种植失败等低预后患者在IVF-ET周期中所占比例越来越高，给临床治疗带来了巨大的挑战。因此，多种治疗手段被试用于这类难治性人群，其中促性腺激素联合生长激素（GH）促排卵与其他方法相比取得了更加理想的效果。IVF-ET妊娠率和活产率的提升很大程度依赖于卵母细胞的质量，越来越多的研究证明GH 在提升卵母细胞质量中发挥着重要的作用。 本院一例卵巢正常反应但反复着床失败的患者经GH联合促排卵IVF-ET后成功分娩，现分享如下。

薄型子宫内膜是导致女性不孕及辅助生殖失败的重要原因，其成因复杂，除手术创伤外，慢性炎症、血管发育异常、纤维化、细胞信号通路失调及免疫失衡等均为关键因素。临床治疗面临多重挑战，需结合药物干预、再生医学及血流改善策略等综合施策。 本期栏目，我们特别邀请到了云南省第一人民医院的李云秀教授，聚焦薄型子宫内膜的病因、治疗选择及个体化支持策略，为提升患者生育结局提供科学路径。 1.子宫内膜容受性是胚胎着床的关键要素之一。临床上，有一部分患者因子宫内膜薄导致反复胚胎种植失败，经过多种治疗仍难以增加子宫内膜厚度。除了手术创伤外，还有哪些因素引起薄型子宫内膜? 子宫内膜是胚胎着床的关键因素，而薄型子宫内膜是导致女性不孕症的重要原因之一。除手术创伤外，薄型子宫内膜的形成还与多种因素相关，其病因可归纳为炎症性、物理性和特发性三大类。 炎症性因素是一个重要的方面。慢性子宫内膜炎症可能导致子宫内膜的结构发生改变，从而影响其厚度和功能。例如，研究表明，慢性子宫内膜炎与反复胚胎丢失有关，这种炎症状态可能会导致子宫内膜的接受能力下降，从而影响胚胎的植入和妊娠的维持[1]。 子宫内膜的血管发育不良是薄型子宫内膜的关键原因之一。研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）的减少会导致腺上皮的血管发育不良，从而形成薄型子宫内膜。通过诱导血管生成，可以有效改善薄型子宫内膜的状况[2]。增加子宫动脉的血流量可以改善子宫内膜的厚度。其次，子宫内膜的纤维化也是导致薄型子宫内膜的一个重要因素。纤维化会导致子宫内膜的厚度减少和功能受损。 特发性薄型子宫内膜的形成原因尚不完全清楚，研究表明，细胞信号通路的异常可能在其中发挥作用，如SEMA3、EGF、PTN和TWEAK信号通路的异常可能导致子宫内膜增殖不足[3]。这些信号通路的异常可能会影响子宫内膜的正常生长和再生，从而导致其变薄。 此外，子宫内膜的细胞衰老和免疫细胞数量的减少也会加剧子宫内膜的薄化。研究显示，在薄型子宫内膜中，基质细胞的细胞周期信号通路受损，伴随着基质和上皮细胞的衰老以及血管周围胶原的过度沉积。同时，巨噬细胞和自然杀伤细胞数量的减少也会进一步加剧子宫内膜的薄化。 综上所述，薄型子宫内膜的形成不仅与手术创伤有关，还与炎症、血管发育不良、纤维化、信号通路异常、细胞衰老及免疫细胞数量减少等多种因素密切相关。通过针对这些因素进行治疗，可以为薄型子宫内膜的再生和生长提供新的治疗策略。 2.目前薄型子宫内膜的不孕女性可以采用哪些治疗?如何选择? 薄型子宫内膜（TE）的治疗在近年来取得了显著进展，主要通过药物治疗、再生医学、以及补充和替代疗法等多种手段进行[4]。TE常常导致胚胎植入困难、妊娠率下降，尤其在辅助生殖技术（ART）中更为突出，因此其治疗一直是临床关注的重点。 药物治疗 1．雌激素治疗：雌激素是治疗TE的常见药物之一，它通过促进子宫内膜上皮细胞的增生，改善子宫内膜的容受性。不同的给药途径（口服、经皮、经阴道）对内膜增厚的效果不同。需注意的是，长期使用高剂量雌激素可能增加子宫内膜病变风险（如子宫内膜癌），且大剂量使用可能诱发子宫内膜积液，因此临床应用时需遵循适量原则。 2．生长激素（GH）：GH能通过增加子宫内膜的血液供应、促进相关基因的表达等机制，改善子宫内膜厚度。研究表明，GH与激素替代治疗（HRT）联合使用，可以显著提高临床妊娠率和胚胎植入率。 3．人绒毛膜促性腺激素（HCG）：HCG通过刺激子宫内膜上皮细胞的增生和增强内膜血流，从而促进子宫内膜的增厚，改善妊娠结局。特别是在胚胎移植前进行宫腔灌注，可以提高妊娠率。 4．促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）：GnRH-a通过刺激体内雌激素的合成，提高子宫内膜的容受性。临床中常与促卵泡生成素联合使用，改善内膜厚度。 5．他莫昔芬（TMX）：作为一种选择性雌激素受体调节剂，TMX对某些TE患者可能有效，尤其在与激素替代治疗联合使用时，能促进内膜增厚。但其对妊娠结局的影响尚无明确结论。 增加子宫内膜血流 1．低剂量阿司匹林：阿司匹林通过改善子宫内膜的血流和形态，虽然不直接增加内膜厚度，但有助于提高妊娠率。特别是在使用高剂量雌激素时，阿司匹林可帮助预防血栓形成。 2．西地那非：西地那非通过扩张血管，提高子宫内膜的血流，改善内膜厚度和妊娠率。其在宫腔局部使用时，效果更为显著。 3．肉毒毒素A（BoTA）：BoTA已在动物实验中显示出通过促进子宫内膜的血管生成来改善内膜容受性，但其临床应用尚在探索阶段。 4．维生素E：作为抗氧化剂，维生素E有助于减少氧化应激，改善内膜健康，促进内膜容受性和胚胎植入。 干细胞与再生治疗 干细胞疗法，尤其是间充质干细胞（MSCs），在TE治疗中显示了巨大潜力。通过使用来自骨髓、月经血、脂肪组织及脐带的干细胞，已经证明能够促进子宫内膜修复和增厚。月经血来源的干细胞（MenSCs）因获取方式是非侵入性的，近年来受到广泛关注，且在临床治疗中的应用前景广阔。 骨髓来源的干细胞（BMDMSCs）也在TE治疗中取得了一定的成功，尤其是在修复受损内膜、改善妊娠结局方面表现出较好效果。然而，干细胞疗法的应用仍存在高成本和技术难度等问题。 生长因子注射 粒细胞集落刺激因子（G-CSF）已被证明在改善TE患者的内膜增厚和妊娠结局方面具有一定效果。通过宫腔注射G-CSF，可以促进子宫内膜增生和新生血管的形成，改善胚胎植入率。 自体富血小板血浆（PRP） PRP治疗通过注射富含血小板的血浆到子宫内膜中，能够促进内膜增生，提高胚胎植入率和妊娠结局。研究表明，PRP能显著提高内膜厚度，改善妊娠率，但其效果与PRP的浓度密切相关。 补充和替代疗法 传统中医（TCM）、针灸等补充疗法已被用于治疗TE。研究表明，针灸能够改善子宫内膜的厚度和血流，提高胚胎植入率。中药也在小规模研究中显示了改善内膜功能的潜力。 薄型子宫内膜（TE）的治疗已从单一的激素治疗逐步发展为涵盖干细胞、富血小板血浆（PRP）等多种再生医学手段的综合模式。尽管激素治疗仍是基础方案，但干细胞疗法、PRP 等新兴技术为 TE 患者带来了新希望。目前，这些创新疗法的临床验证尚不够充分，其疗效和安全性仍需更多大规模、高质量的临床研究进一步验证。未来，期待通过多种治疗方式的协同应用，持续提升 TE 患者的妊娠率与生育结局。 3.近年来，生长激素(GH)逐渐被应用于薄型子宫内膜。GH 如何改善薄型子宫内膜的不孕女性的生育结局? 生长激素是人体细胞生长的必需激素，在改善子宫内膜细胞功能方面也具有一定作用。近年来，生长激素（GH）在薄型子宫内膜患者生育结局改善中的应用逐渐受到关注。研究表明，GH 可通过多种机制改善子宫内膜的厚度和功能。 首先，GH的应用可能通过改善子宫内膜的血流和细胞增殖来促进子宫内膜的生长。一项研究发现，GH能够增加子宫内膜的厚度，并改善子宫内膜的形态和功能，这可能与GH促进血管生成和细胞增殖有关[3]。此外，GH还可能通过调节子宫内膜的激素受体表达，增强子宫内膜对激素的反应性，从而改善子宫内膜的容受性[5]。 其次，GH的应用还可能通过改善卵巢功能和卵母细胞质量间接提高生育结局。研究表明，GH能够提高卵巢反应性，增加卵母细胞的数量和质量，从而提高胚胎的发育潜力和着床率[6]。此外，GH还可能通过改善卵泡液的代谢环境，促进卵母细胞的成熟和发育[7]。 GH某些情况下与其他治疗方法结合使用，以进一步改善妊娠结局。一项研究比较了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）和GH在薄型子宫内膜患者中的应用效果，发现两者均能改善妊娠结局，且效果相似[8]。这表明GH与其他治疗方法的联合应用可能为薄型子宫内膜患者提供更好的治疗选择。 综上所述，生长激素（GH）在改善薄型子宫内膜患者生育结局方面具有潜在应用价值。其作用不仅体现在促进子宫内膜生长，还可在促排卵周期中改善卵巢功能与卵母细胞质量，从而提升胚胎发育潜力，为胚胎着床创造更有利的条件。这一特性使其成为不孕女性的潜在有效治疗选择。然而，目前 GH 的具体作用机制及临床最佳应用方案仍需进一步研究明确，以推动其更精准地应用于临床实践。 【参考文献】 [1] Pirtea P, Cicinelli E, De Nola R, de Ziegler D, Ayoubi JM. Endometrial causes of recurrent pregnancy losses: endometriosis, adenomyosis, and chronic endometritis. Fertil Steril 2021; 115(3): 546-60. [2] Lei L, Lv Q, Jin Y, et al. Angiogenic Microspheres for the Treatment of a Thin Endometrium. ACS biomaterials science & engineering 2021; 7(10): 4914-20. [3] Lv H, Zhao G, Jiang P, et al. Deciphering the endometrial niche of human thin endometrium at single-cell resolution. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2022; 119(8). [4] Wang Y, Tang Z, Teng X. New advances in the treatment of thin endometrium. Frontiers In Endocrinology 2024; 15: 1269382. [5] Regan SLP, Knight PG, Yovich JL, Arfuso F, Dharmarajan A. Growth hormone during in vitro fertilization in older women modulates the density of receptors in granulosa cells, with improved pregnancy outcomes. Fertil Steril 2018; 110(7): 1298-310. [6] de Ziegler D, Streuli I, Meldrum DR, Chapron C. The value of growth hormone supplements in ART for poor ovarian responders. Fertil Steril 2011; 96(5): 1069-76. [7] He F, Wang F, Yang Y, et al. The effect of growth hormone on the metabolome of follicular fluid in patients with diminished ovarian reserve. Reproductive biology and endocrinology : RB&E 2023; 21(1): 21. [8] Jiang L, Xu X, Cao Z, et al. Comparison of Frozen Embryo Transfer Outcomes Between Uterine Infusion of Granulocyte Colony-Stimulating Factor and Growth Hormone Application in Patients With Thin Endometrium: A Retrospective Study. Front Endocrinol (Lausanne) 2021; 12: 725202. 专家简介 李云秀 教授 云南省第一人民医院 生殖医学科主任、主任医师、硕士生导师 云南省医学学科带头人 中国优生科学协会生殖医学与伦理分会委员 中国人体健康科技促进会生殖医学与生殖遗传专业委员会副主任委员 云南省女医师协会生殖专委会主任委员 云南省医学会生殖医学分副主任委员 云南省优生优育妇幼保健协会生育力保存专业委员会副主任委员

卵巢储备功能低下是影响女性生育的重要因素。此类患者的生育结局面临诸多挑战，包括较低的受孕率、较高的流产风险及不良妊娠结局等。目前研究主要集中在评估指标的完善，如激素水平、卵泡数量与质量等的精准测定。治疗策略的探索涵盖药物干预、辅助生殖技术的优化及生活方式调整等方面，以力求改善其生育结局，为患者实现生育愿望提供科学依据与可行方案。 本期栏目，我们特别邀请到了中国科学技术大学附属第一医院的吴丽敏教授，并就卵巢储备功能减退的临床诊断方法、提升DOR女性卵子质量的措施、GH的预处理方式和方案选择、尚无婚育条件的卵巢储备功能低下患者的治疗措施等话题进行了深入交流和探讨。 1.近年来，随着社会压力、环境污染、妇女生育年龄推迟，女性卵巢储备下降的发病率逐年上升。临床上如何诊断卵巢储备功能减退？ 随着生育年龄的后延，女性生育能力逐渐下降，卵巢储备功能减退（DOR）在女性不孕症中比例日渐升高。DOR的概念于1987年被首次提出，是指由于卵母细胞数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育力下降，同时伴有抗苗勒管激素水平降低、窦卵泡数减少、基础卵泡刺激素也即是FSH水平升高。从诊断描述上看，DOR属于生殖衰老的表现。尽管DOR这一概念自提出以来便得到了生殖领域的认可，但对于DOR的诊断标准却一直没有定论。目前，DOR的诊断依赖于对卵巢储备功能的评价，然而尚无理想的单一检测指标。 2022年国内专家制定的《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》中推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估：AMH：小于1.1ng/ml；AFC：两侧卵巢AFC小于5-7枚；基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH≥10IU/L提示DOR，不推荐单独使用基础E2作为DOR的指标，但由于E2对FSH的负反馈作用可影响FSH水平，因此加用了基础E2用于辅助解释基础FSH；另外，建议35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的患者，需要积极进行卵巢储备功能评估检测。DOR可见多种临床表现，包括：生育力降低：如不孕、受孕困难、易早期流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等；月经紊乱：如月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少；性激素缺乏或波动的相关症状。一些小于40岁的DOR女性可能会进一步发展为早发性卵巢功能不全（POI），甚至卵巢早衰（POF），严重损害女性生殖能力。 2.针对单纯DOR的不孕女性，都有哪些辅助措施来提高卵子质量？ 目前，国内外针对DOR的治疗尚未达成共识。治疗方法大多由医生根据临床经验，对有生育需求的患者，采用积极试孕或直接应用辅助生殖技术助孕。有较多的研究报道在治疗周期中应用一些药物（如辅酶Q10、脱氢表雄酮、生长激素、中医药等）预处理可提高卵子质量。DHEA可以改善类固醇激素合成，可以改善卵泡的生长发育和卵母细胞的质量，促进卵泡生长。辅酶Q10的最主要作用是抗氧化，可以减少细胞凋亡。补充辅酶Q10可以提高胚胎质量，改善妊娠结局。DHEA及辅酶Q10可能改善DOR患者卵巢的反应性，提高卵子或胚胎质量，增加获卵数，提高临床妊娠率，但证据尚不充分。 GH可刺激颗粒细胞的增殖分化，增加血清和卵泡液中E2水平，同时可以改善卵巢功能；改善卵母细胞线粒体功能，提高卵母细胞质量。对有生育需求的DOR患者经GH预处理可以促进患者卵巢功能、提高卵巢反应性、改善卵母细胞质量、甚至可以改善子宫内膜容受性，进而改善妊娠结局。基于肾主生殖理论，中医治疗以补肾为基础，辅以健脾理气，养血填精，对改善DOR患者的卵巢功能有一定疗效，但仍需要大规模RCT研究以证实中医药和针灸的临床疗效以及中西医结合的临床疗效。此外，近来一些新型技术在治疗DOR患者中表现出可喜的结果，如：体外卵巢激活技术和骨髓干细胞、富血小板血浆卵巢输注等，可能有助于促进卵巢再生和卵泡发育，但循证依据不足。遗憾的是，这些药物和措施并不能从根本上解决DOR所带来的生殖衰老问题，也无直接促卵泡发育和排卵作用，因此，这些处理仅限于辅助治疗，效果尚无定论。 3.GH已经广泛应用于IVF助孕的女性，不仅可以改善卵巢的反应性，同时也能促进卵子质量。请谈一谈IVF助孕中GH的预处理方式，如何选择方案？ 目前，对于GH的使用剂量和时间尚缺乏统一共识。一般建议进入促排卵周期之前的3个月内进行GH预处理，因为这一阶段为卵泡发育的初始阶段，其对GH的敏感性更强，能够充分利用GH对窦前卵泡和窦卵泡的发育、颗粒细胞分化增殖、促性腺激素受体表达及线粒体功能的改善作用，在促排卵之前募集到数量更多、质量更好的卵泡。结合临床实际应用，大多数生殖中心均在促排卵之前4-12周开始添加GH。在IVF-ET助孕周期中，GH的使用剂量在2-8IU/d不等，以4-6IU/d应用更为广泛。研究发现，在促排卵同时添加GH即能有效提高优质胚胎率、临床妊娠率和着床成功率。由于GH使用剂量过大可能引起糖代谢异常和胰岛素代谢紊乱，也可能影响甲状腺功能或产生水肿、腰疼等不良反应，长期过量接触GH会增加糖尿病、甲状腺功能减退症等多种疾病的发病风险。因此在确保临床疗效的前提下，更倡导使用小剂量GH，以增加临床用药的安全性，减轻副作用。因此，GH添加的最佳方案尚需要通过进一步的基础及临床研究来帮助证实。 4.针对尚无婚育条件的卵巢储备功能低下患者，生殖医师又能做些什么？ 女性生育力是人类繁衍的稀缺资源，卵子不可再生，随着女性生育年龄后延、环境污染、恶性疾病年轻化等因素的出现，导致卵巢损伤、卵子数量减少，女性生育力正面临巨大威胁和挑战。目前，卵巢储备功能下降没有非常有效的治疗方法，重在保护和预防。对于DOR患者的治疗通常是鼓励适龄婚育，在最佳生育年龄妊娠、完成生育目标。而针对尚无婚育条件的DOR患者短时间内不能完成生育者需要给予健康生活方式、心理疏导等健康指导。 对于DOR低风险的未婚未孕育龄期女性，并不推荐常规评估卵巢储备功能，以避免医疗资源浪费、增加患者的恐慌心理。有高龄、遗传、医源性等DOR高危险因素的女性，推荐评估卵巢储备功能，有条件的患者可以考虑卵巢生育力保存。生育力保存可以为这类有生育力丧失风险的DOR女性提前冷冻卵子或卵巢组织，以备将来使用。目前，有生育力丧失风险的人群主要是需要进行放化疗治疗的女性，以恶性肿瘤为主。 作为生殖医生在保护女性生育力方面有着责无旁贷的作用。首先，生殖医生需要关注女性的生殖健康，这是一个面向全世界的重要科学问题，对保障人民生命全周期健康、促进国家人口均衡发展具有重大战略意义‌；第二，应积极参与研究新的治疗和预测技术，以提高女性生殖健康水平；第三，生殖医生还需要提高公众对生殖疾病的认识，利用科普宣传提高女性对生育力的认知度，辅助规划生育决策，减少不孕症的发生、提供更高质量的辅助生殖技术服务。 专家简介 吴丽敏 教授 中国科学技术大学附属第一医院 妇产科学博士生导师、博士后合作导师 中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院） 生殖中心行政主任、研究员、主任医师，省学术技术带头人。擅长不孕不育、优生遗传、复发性流产的临床和科研。 学术职务：安徽省中西医结合学会妇产科学专委会副主任委员、安徽省妇幼保健协会产前诊断专委会副主任委员、安徽省医学会生殖医学分会副主任委员、安徽省医学会妇产科学分会委员、中国优生优育协会孕育与生殖专委会常委、世中联生殖医学专委会常务理事。 成果课题：主持国家自然科学基金4项、省科技攻关项目1项等国家和省级课题。发表医学论文60余篇，包括SCI论文20余篇；主编和副主编人卫社医学著作各1部；主持获省科技进步二等奖、省中医药科技二等奖、中国中西医结合科技三等奖各1项。

王海燕教授，围绕“遗传性易栓症的定义、遗传性易栓症和复发性流产的关系、遗传性易栓症的筛查、治疗及预防”等前沿热点内容进行深入解读。 ​2025年1月16-19日，第七届世界复发性流产大会（WCRPL）在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士，旨在促进学界对复发性流产（RPL）的理解、预防和管理，为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖（Trends in ART）平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体，紧跟会议热点，在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士，针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中，我们邀请到了北京大学第三医院的王海燕教授，围绕“遗传性易栓症的定义、遗传性易栓症和复发性流产的关系、遗传性易栓症的筛查、治疗及预防”等前沿热点内容进行深入解读。 1. 在WCRPL国际会议上，Bashiri Asher教授分享了题为“对遗传性易栓症进行筛查和预防以防止复发性流产的重要性”这一讲题。那么什么是遗传性易栓症，和复发性流产有什么关联？ 遗传性易栓症是导致血液高凝状态的遗传性疾病，经典遗传性易栓症包括编码天然抗凝蛋白AT、蛋白C（PC）和蛋白S（PS）的基因功能丧失，以及编码因子V（因子V Leiden（FVL））和凝血酶原（FII）的基因突变[1]。遗传性易栓症破坏了血栓形成和溶解之间的平衡，导致静脉血栓栓塞症（VTE）等疾病，基因突变增加了血栓形成的易感性。 妊娠会导致生理性高凝状态，凝血因子增加，天然抗凝物如蛋白S的减少。患有抗凝血酶（AT）缺乏症孕妇的血栓形成风险约达31-44%。这些变化会加剧遗传性易栓症女性发生VTE和复发性流产（RPL）的风险。 遗传性易栓症的类型主要包括最常见的FVL因子突变，杂合突变VTE风险增加5倍，纯合突变VTE的风险增加50倍。凝血酶原G20210A突变所致凝血酶原水平升高，VTE风险可以增加3倍[2]。AT缺乏症较罕见，但与严重的VTE发生相关。还有蛋白C和蛋白S缺乏使天然抗凝剂缺乏导致的血液高凝状态。一些其他疾病，如凝血因子浓度升高和MTHFR突变，也会导致易栓症，但与RPL的关联并不明确。研究发现，易栓症通过引起胎盘血管并发症导致RPL，RPL与FVL和凝血酶原G20210A等突变之间存在显著关联，而AT、蛋白C和蛋白S缺乏的证据很有限。 2. 在临床中如何对遗传性易栓症进行筛查、治疗及预防？ 对于是否对遗传性易栓症进行筛查，目前仍然存在争议。2022年ESHRE建议在没有其他风险因素的情况下，不要对RPL进行易栓症的常规筛查，但最近的研究，包括2021年的荟萃分析[3]支持对遗传性易栓症进行筛查。由于FVL和凝血酶原G20210A的突变与RPL显著相关，所以对其进行筛查在高危人群中最为有益，AT和蛋白C等罕见缺陷与RPL的关联仍然没有定论，MTHFR突变很常见，但由于与RPL是否存在关联的观点不一，因此不建议进行常规筛查。 有针对性的筛查和个性化治疗是十分必要的，对于遗传性易栓症的治疗侧重于降低血栓形成风险和改善妊娠结局。低分子肝素（LMWH）是妊娠期间首选的抗凝剂，通常与阿司匹林联合使用。虽然一些研究表明LMWH可以提高活产率，但其他研究，如ALIFE2试验，并没有发现明显的益处，尽管对使用LMWH治疗RPL中的血栓形成倾向存在争议，但目前仍应将LMWH用于VTE的预防。 3. 您在复发性流产与遗传性易栓症的研究和临床实践中积累了丰富经验，对于致力于在这一领域发展的青年医师，您有哪些宝贵的寄语和专业建议？ 对于遗传性易栓症，刚才我们谈到了一些临床证据，大部分是来源于欧洲和美国的证据。我们中国人群中的证据很少，例如编码因子V（因子V Leiden（FVL））缺乏，其实在我们中国人群中是很少见的。对于青年医师，我们希望进一步进行易栓症的基因突变的研究，找到我们中国人群常见的基因突变的病因。另外，在临床中有些复发性流产的病人是合并静脉血栓的，对这部分病人我们进行常规的复发性流产相关的筛查，并没有发现常见的发病原因。对此，应进行基因突变筛查，找出发病原因，进行更有针对性、个体化的治疗。

2025年1月16-19日，第七届世界复发性流产大会（WCRPL）在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士，旨在促进学界对复发性流产（RPL）的理解、预防和管理，为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖（Trends in ART）平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体，紧跟会议热点，在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士，针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中，我们邀请到了WCRPL当地组织委员会联合主席Dr Liu Shuling，围绕“本届大会的亮点以及生化妊娠的诊断标准”等热点内容进行深入解读，并与青年医师分享了宝贵寄语。 1. 本届大会汇聚了众多领域内的权威专家和学者，围绕复发性流产的最新研究进展和临床实践展开深入探讨。作为WCRPL当地组织委员会联合主席，您认为本届大会有哪些亮点内容值得特别关注？ 复发性流产（RPL）一直是医学领域中一个极具挑战性和争议性的话题，即便在当今医学技术不断进步的背景下，这一疾病依然存在诸多未解之谜。在筛查所有已知因素或治疗后，仍有超过一半的情况无法找到明确原因[1]。因此，最新的数据和研究应聚焦于这 50% 原因不明的 RPL 病例，因为这部分患者是更值得并更需要研究和帮助的群体。我们希望未来能够找到这些患者不明原因反复流产的原因，并为他们提供更有效的帮助。 2. 教授您好，指南上RPL定义中包括生化妊娠流产。然而，在临床实践中，虽然指南明确了RPL的定义，但在实际操作中，对于生化妊娠的诊断标准是否需要进一步细化？例如，对于血hCG水平的具体阈值、监测频率等，是否有更精确的建议，以便更准确地识别和诊断反复生化妊娠流产的患者？ 生化妊娠是一个在医学领域中颇具争议且处理起来较为复杂的问题。传统上，生化妊娠流产直到最近才被正式视为妊娠丢失的一种形式[2]。在体外助孕或其他生育治疗中，由于可以较早地进行血液检测，因此较容易检测出生化妊娠流产。然而，在自然妊娠的情况下，要求患者提前进行血液检测确实存在诸多困难，这不仅会增加患者的经济负担，还会给患者带来额外的心理压力。 3. 非常感谢您在百忙之中与我们分享您宝贵的经验与见解。作为WCRPL当地组织委员会联合主席，对于刚刚踏入生殖医学领域的青年医师职业初期的学习和实践有何建议？ 临床医学是一门极具挑战性的艺术，其语言体系与统计学家和妇科医生所学的基础知识存在显著差异。对于初入生殖医学领域的年轻医生，我建议你们多读书、多实践、多接触病人，以积累成为专家所需的基本技能。特别是对于那些对反复植入失败和反复流产（RPL）领域充满热情的医生，我鼓励你们深入研究这一课题。2017年，我的医院意识到新加坡在RPL临床治疗方面存在空白，要求我着手开展相关专业。当时在新加坡，我难以找到该领域的专家、专业会议和导师。于是，我以代表身份参加了第二届WCRPL，借此机会广泛阅读相关文献，参加所有与RPL相关的会议，并逐步增加接诊患者数量。如今，七年过去了，WCRPL也在新加坡成功举办。我衷心希望所有年轻医生都能保持对专业知识的渴望和热情，积极投身于医学研究和实践。期待在未来的医学会议上与大家相会，共同探讨和推动生殖医学领域的发展。 参考文献 [1] Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533-1558. doi: 10.1007/s10815-023-02823-x [2] ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Mcheik S, Peramo B, Quenby S, Nielsen HS, van der Hoorn ML, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. [3] Bayuaji H, Susilo AFP, Tjandraprawira KD. Comparison of Time to Pregnancy in In Vitro Fertilisation between Endometriosis and Nonendometriosis. Obstet Gynecol Int. 2024 Sep 6;2024:4139821. 专家风采 Dr Liu Shuling Co-Chair, Local Organizing Committee WCRPL 2025 Director of KKIVF Centre and National Sperm Bank Lead Physician of Recurrent Pregnancy Loss Clinic (KKH) Senior Consultant, Department of Reproductive Medicine KK Women's and Children's Hospital, Singapore

2025年1月16-19日，第七届世界复发性流产大会（WCRPL）在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士，旨在促进学界对复发性流产（RPL）的理解、预防和管理，为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖（Trends in ART）平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体，紧跟会议热点，在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士，针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中，我们邀请到了中山大学孙逸仙纪念医院的陈慧教授，围绕“TAI与不良妊娠结局的关系、机制、治疗方案，肥胖对生育健康的影响、导致流产的机制、降低肥胖女性妊娠并发症风险的建议，以及肥胖与生育健康领域亟待解决的问题”等前沿热点内容进行深入解读。 1.众所周知，甲状腺在妊娠中起着至关重要的作用。目前，TAI与不良妊娠结局关系密切，但其机制和治疗方案不明，左旋甲状腺素的疗效也尚存争议，免疫调节研究少且利弊皆有。对此现状，您怎么看？后续突破方向有哪些？ 甲状腺相关疾病对妊娠的影响受到妇产科学者的广泛关注。其中甲状腺自身免疫（thyroid autoimmunity, TAI）是研究热点之一。TAI指甲状腺自身抗体（thyroid autoantibody, ATA）阳性，通常为甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和/或甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TgAb）阳性。TAI这种自身免疫状态，影响大约4%的育龄女性。在反复妊娠丢失（recurrent pregnancy loss, RPL）患者中，其发生率更高，可达14.8%。临床研究显示，ATA阳性与不良妊娠结局密切相关，比如自然流产风险的增高。ATA阳性的女性流产风险较抗体阴性者增加2-3倍。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于子宫异常、亚临床甲状腺功能减退与甲状腺自身免疫等因素，建议RPL患者改变生活方比如戒烟、减肥）、补充叶酸和维生素D，再次妊娠应考虑黄体酮支持、宫颈评估和必要时宫颈环扎等措施，并提及甲状腺自身免疫治疗的困境：目前没有有效提升活产率的措施。 我们课题组前期研究发现不明原因反复妊娠丢失（URPL）患者中甲状腺功能正常TPOAb阳性女性流产的风险显著升高至36.8%，阴性患者自然流产率为24.0%。然而，TAI导致流产等不良妊娠结局的机制尚不明确，治疗方案也未形成共识。 部分学者认为，TAI可能是甲状腺功能减退或甲状腺素缺乏的前兆。针对潜在的甲状腺激素不足风险，一些指南推荐对既往有流产病史的TAI患者补充甲状腺激素。比如2017年美国甲状腺协会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》2019年中国中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》，均提出对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性且有不明原因流产史的妊娠女性，应用左旋甲状腺素治疗可能有益。然而，指南的推荐证据是低级别，推荐强度为弱推荐。2019年发表于The New England Journal of Medicine的多中心双盲RCT研究发现，对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性的有不孕或流产史的女性，左旋甲状腺素治疗组与安慰剂组流产率分别为28.2% vs. 29.6%，34周后的活产率分别为37.4% vs. 37.9%，差异无统计学意义[1]。2022年发表于The lancet Diabetes & Endocrinology的多中心双盲RCT显示，对于甲状腺功能正常且TPOAb阳性女性，补充左旋甲状腺素并未提升活产率，使用左旋甲状腺素的患者活产率50%，使用安慰剂活产率48.3%。这提示临床需要真正有效提升活产率的治疗方案，也提示甲状腺自身抗体可能并非通过或仅仅通过损害甲状腺功能来增加流产风险，我们需要探索其他致病机制及治疗方案，以改善这类患者的妊娠结局[2]。2025年美国甲状腺协会即将推出妊娠和产后甲状腺疾病诊治新版指南，不建议使用左旋甲状腺素进行常规治疗。 那么，有自然流产史尤其是反复妊娠丢失的患者，甲状腺功能正常但抗体阳性的女性，应如何治疗？部分学者认为，甲状腺自身抗体的产生可能是全身性免疫过度活化的表现之一。母胎界面或全身免疫系统的失调可能导致胚胎着床失败、流产及早产等不良妊娠结局。针对这一假设，寻找改善母胎界面及全身免疫失衡的治疗手段，可能成为突破诊治瓶颈的新方向。 我们课题组通过回顾性队列研究发现，TAI是URPL患者流产的重要危险因素，TPOAb和TgAb双阳性患者的流产风险比单一抗体阳性患者流产风险更高。构建TAI动物模型，发现TAI小鼠胚胎吸收率显著升高，使用羟氯喹治疗的TAI小鼠胚胎吸收率有下降趋势，机制可能涉及细胞色素P450通路。这些研究结果为TAI相关不良妊娠结局的临床管理提供了新的思路。羟氯喹具有抗炎、免疫调节、血管保护及抗微血栓形成的作用，在多种风湿免疫疾病治疗指南中被证实有效，且具有较高的孕期用药安全性，比如用于未分化结缔组织病。有望成为改善RPL合并TAI患者妊娠结局的潜在选择，需要进一步的临床研究提供依据。 2.目前，我国肥胖/超重形势严峻，请您谈一下肥胖如何影响生育健康，导致流产的机制是什么？针对肥胖女性降低妊娠并发症风险您有何建议？肥胖与生育健康领域还有哪些问题亟待解决？ 肥胖是体脂肪累积过多的身体状态，是一种慢性、复发性和渐进性疾病，是全球公共卫生所面临的重大挑战。我国肥胖/超重的形势十分严峻，基于2015-2019年新一轮中国居民慢性病与营养监测结果，《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》显示我国成年居民超重、肥胖患病率分别为34.3%，16.4%。肥胖会引发一系列健康问题，导致各种慢性疾病。来自临床队列、流行病学研究和动物模型实验的证据已证实，孕前肥胖降低生育力，孕期母体肥胖存在产科风险增加，子代代谢紊乱疾病增加的风险。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于肥胖与复发性流产的关联与干预措施研究，提及男女双方均应关注肥胖因素。 肥胖及其对子宫内膜容受性的影响已得到关注。最近一项回顾性研究描述了胚胎-子宫内膜界面中脂肪酸相关促炎反应的潜在途径，这些反应通过前列腺素信号通路影响妊娠。内源性大麻素、溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸的磷脂衍生介质在子宫内膜容受性中起作用。着床窗口期的脂质组学和基因改变影响着子宫内膜容受性。肥胖还与促炎细胞因子、趋化因子和氧化应激标志物升高的慢性炎症状态有关。这些变化导致内皮功能障碍、子宫内膜容受性改变和着床失败。 为降低肥胖女性早期妊娠并发症的风险，建议在孕前体重减轻5-10%或达到正常的 BMI 。对于肥胖症的诊治，可以采用BMI进行初始筛查；对肥胖相关并发症进行临床评估；对肥胖相关并发症的严重程度进行分级；根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略。 PCOS是肥胖的常见并发症。生活方式干预是PCOS治疗的一线措施，PCOS患者健康生活方式与行为的目标是达到或保持适宜的BMI。建议采用“SMART”策略进行生活方式干预，即行为干预方式应具体（Specific）、可衡量（Measurable）、可实现（Achievable）、具现实性（Realistic）和及时（Timely）。 二甲双胍被作为PCOS合并代谢指标异常时的首选方案，近年来综合治疗措施还包括减重药物的使用、减重手术以及肌醇治疗等。近年来不同国家批准的减重药物主要包含了四大类：胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮和奥利司他等。2023年PCOS国际循证指南中分别就不同减重手段的注意点进行了阐述[3]。2025年由中国医师协会生殖医学专委会发起，中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心、北京大学第三医院生殖医学中心牵头，兰州大学循证医学中心/循证社会科学研究中心专家提供技术支持和方法学指导的《不孕不育人群肥胖/超重诊疗指南（2025）》正在推进制定工作。专家专业领域覆盖生殖医学、母胎医学、内科内分泌学、外科学、营养科学、男科学等。主要目标包括：一、梳理肥胖与不孕不育的关系；二、总结现有国内外证据并进行评价，基于循证证据制定中国不孕不育人群肥胖/超重的诊疗指南，以期改善不孕不育人群合并肥胖/超重的生育结局，提高患者生活质量。 参考文献 [1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. N Engl J Med. 2019;380(14):1316-1325. doi:10.1056/NEJMoa1812537. [2] van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):322-329. doi:10.1016/S2213-8587(22)00045-6. [3] 刘冬,黄薇.2023多囊卵巢综合征国际循证指南的解读与思考[J].实用妇产科杂志,2024,40(02):112-115. 专家风采 陈慧 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 工作单位及职务 中山大学孙逸仙纪念医院、主任医师、博士生导师 妇产科副主任、妇科生殖内分泌专科主任 中山大学中山医学院遗传学与细胞生物学教研室临床副主任 国家级学术任职 中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员 中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会副主任委员 世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务理事 中国医师协会妇产科分会委员、中国优生科学协会理事 中国医院协会妇产医院管理分会委员、中国妇幼保健协会生育保健专业委员会青年委员 省级学术任职 广东省医学会生殖免疫与优生学分会候任主任委员 广东省医学会生殖免疫与优生学分会青年委员会主任委员 广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员 广东省中医药学会整合生殖医学专业委员会副主任委员 广东省健康管理学会母胎医学专业委员会副主任委员 广东省健康教育协会妇产科专业委员会副主任委员兼秘书长 学术方向 自然流产等妊娠相关疾病诊疗及发病机制研究；“广东省杰出青年医学人才”“羊城好医生”、“岭南名医”；主持国家自然科学基金等科研项目；编写《流产基础与临床》、《早产基础与临床》等专著；《中国医刊》、《中华临床医师杂志》、《中华产科急救杂志》、《热带医学杂志》 、《现代妇产进展》等杂志编委、审稿专家