ART的发展满足了许多家庭对于孩子的迫切愿望，但仍有部分家庭即使经历了多次优质的胚胎移植助孕治疗，却仍无法获得妊娠。这些RIF患者表现出的低种植率是ART助孕患者和医务工作者面临的巨大难题和挑战。首都医科大学附属北京朝阳医院的鹿群教授，围绕近年来反复胚胎种植失败诊治领域的研究进展及RIF患者临床处理难点等话题进行了深入交流探讨，并分享了宝贵的经验和心得体会。
专家简介 首都医科大学附属北京朝阳医院 博士、教授、主任医师，博士生导师 首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心主任 2005年获山东大学妇产科学博士学位。研究方向：生殖医学。 一直从事妇产科、生殖医学的临床工作。研究领域涉及促排卵方案优化如卵巢储备功能下降、卵巢反应低下和高龄女性的助孕治疗，子宫内膜异位症的助孕治疗，多囊卵巢综合征的助孕治疗等；反复流产、反复种植失败等生殖免疫相关疾病诊断、治疗；受精机制、卵母细胞激活研究；肿瘤生育学；环境内分泌干扰剂对女性生殖功能的影响；促排卵方案优化等方面。近年来，以第一作者或通讯作者发表学术论文50余篇，其中SCI文章16篇，近5年来发表JCR一区文章7篇。出版或参与出版著作17部，主译2部，主编1部。获得国家发明专利2项、实用新型专利1项，软件著作权1项。主持国家自然科学基金1项、北京市科技计划项目-首都临床特色研究2项，参与国家重点研发计划1项，参与国家自然科学基金多项。 学术兼职 中华预防医学会生殖健康分会不孕不育防治组副组长。北京医师协会妇产科专科医师分会常务理事。北京中西医结合学会生殖内分泌专业委员会常务委员。中国生理学会生殖科学专业委员会。北京医学会妇产科专业委员会委员。中国医疗保健国际交流促进会妇产科专业委员会委员。北京中西医结合学会生殖专业委员会委员。北京女医师协会妇产科专业委员会委员。 《中国生育健康杂志》编委、《实用妇产科杂志》编委、《中华临床医师杂志（电子版）》编委、《中国妇产科临床杂志》编委。 1. 反复胚胎种植失败（RIF）是用来描述经过IVF-ET治疗后一种不理想的阶段性的状态，其病因复杂，目前尚无统一的诊断标准。请您谈一下，在处理RIF患者时，有哪些难点需要克服？近年来，反复胚胎种植失败的研究进展如何？ 辅助生殖技术（ART）为不孕症夫妻带来了生育的希望，尽管COH方案和胚胎实验室技术已经成熟，并不断优化，仍有部分患者无法妊娠。反复种植失败（RIF）是多次胚胎种植失败，关于胚胎质量、移植次数、新鲜还是冻融周期移植，乃至年龄对生育功能的影响等尚未统一。RIF给不孕症夫妇身心带来了巨大的损伤，是当前生殖医学领域面临的一大难题。因此，关于RIF的诊疗仍有许多尚待探究的方向。 2023年关于RIF的研究进展主要有以下几方面：我国发布第一份关于反复种植失败的专家共识，结合国外指南共识以及临床和基础研究进展，提出了我国关于反复种植失败的定义，定义综合考虑了年龄、移植周期数、移植胚胎的质量和数目等多个因素。共识指出，40 岁以下接受 IVFET 的患者，在至少 3个新鲜或冷冻周期内移植至少4枚优质胚胎后未能实现临床妊娠，则诊断为反复种植失败。另外，专家共识还综合梳理了反复种植失败的病因、筛查手段及对应治疗方案，并根据证据等级给出了推荐治疗意见。 基于整倍体的胚胎种植率是50%-60%，所以在卢加诺共识中认为真正的RIF极其罕见——发生率仅5%左右，且大多数辅助生殖医学中心关于反复种植失败是过度诊断和过度治疗的。基于反复种植失败发生率较低，所以本共识指出，在大多数辅助生殖技术治疗过程中保持和持续常规的治疗非常必要，RIF的真正的生物学决定因素可能存在于少部分的患者中，目前尚缺乏可用的评估工具。在未明确 RIF 真实病因的情况下，该共识认为患者至少要进行3次整倍体的囊胚移植失败才能够诊断为反复种植失败。由于反复种植失败的发病率较低，我们需要对病人具有正确认识，避免过度诊断。目前，反复种植失败的定义尚不统一。我认为，反复种植失败是一种临床现象，之所以参考不同的定义，是考虑到不同病人需要的重视程度不同。对于年轻、生育能力较好的病人，可以把反复种植失败的定义定高一些，进行常规治疗。但是对于年龄较大、生育能力较差的病人，可以把反复种植失败的定义定低一些，希望这些病人更多的纳入我们的视线，及早检查、及早处理，这对于提高反复种植失败人群的生育力十分重要。 欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）发表了新的反复种植失败实践建议。欧洲人类生殖与胚胎学学会年会上提出了一种新的RIF的定义：RIF 是可利用胚胎的移植未能在特定患者中获得妊娠，从而需要考虑进一步的检查或干预措施。专家组将识别RIF的理论妊娠率的阈值设定为 60%。当一对夫妇通过一定数量的胚胎移植未能成功妊娠并且与该移植数量相关的理论累积妊娠率大于 60% 时，则应考虑为RIF，将启动进一步的检查或治疗方案。专家组针对 RIF的检查和治疗制定了 19 条建议，针对干预措施制定了 13 条建议。根据检查和干预措施的证据等级分为推荐（绿色）、考虑（橙色）或者不推荐（红色）。在检查中，推荐重新评估生活方式、重新评估子宫内膜厚度，如果有血栓相关危险因素，建议评估APA和APS；夫妻双方染色体核型、三维彩超或宫腔镜、子宫内膜功能检查、慢性子宫内膜炎检查、甲状腺功能评估、晚卵泡期和黄体中期的孕酮水平均需要考虑；不推荐进行维生素D检测、微生物组评估、外周NK细胞检测、子宫NK细胞检测、子宫T淋巴细胞检测、外周血免疫因子检测、HLA-C相容性检测、线粒体DNA检测、精子DNA碎片率/FISH检测。干预措施中，如内膜薄，重新评估雌激素治疗方案；如果检查到染色体异常，建议进行遗传咨询，必要时行PGT；建议优化生活方式。如果考虑染色体异常，可以考虑行PGT-A、移植囊胚。如果诊断为子宫内膜炎，考虑抗生素治疗。其他治疗措施诸如静脉脂肪乳注射、静脉免疫球蛋白注射、子宫内膜损伤等均不推荐。 整倍体胚胎顺利植入的成功率约为50%-60%，这种关于整倍体囊胚植入失败的原因的知识空白被称为“植入的黑匣子”。Human Reproductive Update针对整倍体囊胚移植失败，发表了一篇综述。其中纳入335项回顾性队列研究，30项前瞻性队列研究、7项RCTs和41篇综述，评估了胚胎质量、女方、男方、临床和IVF实验室等方面对RIF的影响。该综述表明，胚胎质量包括内细胞团减少、滋养层细胞质量低、总囊胚评分低于BB以及通过Timlapse定量分析的一些胚胎形态动力学指标（如异常卵裂、自发性囊胚塌陷、桑葚胚形成时间长、囊胚形成时间）都与胚胎植入下降密切相关。患者年龄超过38岁、肥胖、既往RIF病史与活产率低相关。在激素水平测量中，只有移植前孕酮异常与活产率和流产率相关。在临床治疗方案中，冻融胚胎移植比新鲜移植妊娠率更高，多次冻融或大量细胞活检都可能会降低活产率，而透明带打孔与滋养层细胞活检同时进行比基于第3天胚胎孵化的方案效果更好。 除此之外，也可能有其他因素会影响胚胎种植。山大陈子江院士研究发现，通过对胚胎甲基化的检测，能够提高囊胚种植率。关于整倍体囊胚种植过程中胚胎甲基化的检测尚需进一步探讨。胚胎种植失败原因包括胚胎质量、子宫内膜因素及胚胎与子宫内膜之间的交流，以上因素都可能导致胚胎种植失败。关于PGT监测能否提高RIF患者成功妊娠的几率，还有待于进一步的随机的对照研究来进一步的证实。关于反复种植的失败呢，还有很多未知的一些因素，有待于各位同仁投入更多的精力进一步探讨。