指南速递 | 早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南

在早发性卵巢功能不全（premature ovarian insuffi ciency，POI）概念出现之前，卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是被临床广泛使用的专业术语，指女性 40 岁之前出现闭经，伴促卵泡生成素（FSH）水平升高（FSH＞40 U/L）、雌激素水平降低等内分泌异常及绝经症状［1］。随着对 POF 病因的深入研究和临床病例的积累，人们逐渐意识到卵巢功能衰竭是一组临床表现多样、病因复杂且进行性发展（包括隐匿期、生化异常期和临床异常期“三阶段”）的疾病［2］，卵巢早衰概念逐渐被早发性卵巢功能不全替代。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（European Society of Human Reproduction and Embryology， ESHRE）发布了女性 POI 的管理指南［3］。2017年中华医学会组织专家形成 POI临床诊疗中国专家共识［4］。为进一步提高POI诊治水平，指导中西医结合妇科临床医师规范诊疗，中国中西医结合学会妇产科专业委员会组织全国中医、西医、中西医结合妇产科专家、循证医学专家和药学专家制订《早发性卵巢功能不全中西医结合诊疗指南》（简称“指南”）。 1 指南制订方法 1. 1 指南制订原则参照中国中西医结合学会中西医结合临床实践指南工作流程［5］，中华中医药学会《中医临床诊疗指南编制通则》［6］，《中医临床诊疗术语·证候部分》［7］和《中医临床诊疗术语·疾病部分》［8］。遵循“循证为主，共识为辅”的原则制订。 1. 2 临床问题构建根据PICO 原则，即患者（patient，P）、干预措施（intervention，I）、对照措施（control，C）、结局指标（outcome，O），通过对 30 余位中西医临床专家进行专家咨询、问卷调查等方式，确定本指南主要内容： 1） POI 常见中医证型、代表方剂与中成药； 2） POI 不同生育要求妇女中西医结合治疗方案及保存生育能力的中西医结合方案； 3）针对不同病因POI患者形成中西医结合治疗方案并评估其有效性与安全性； 4）激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）结合中医情志疗法或心理治疗的治疗方案。同时将有效性结局指标、生育结局预测指标和不良反应指标按照专家共识会议讨论得出的重要程度排序： 1）有效性结局指标：促卵泡生成素（FSH），雌二醇（E2），抗苗勒试管激素（AMH），中医证候积分，Kupperman 评分； 2）生育结局预测：月经恢复率（正常周期≥3个月）、窦状卵泡数（较之前增加）、子宫内膜厚度（＞6 mm）； 3）不良反应：胃肠道反应（恶心、腹泻），头晕、头痛，肝肾功能异常。 1. 3 文献检索与筛选对相关研究论文与专著进行检索与筛选。参照文献纳入与排除标准，最终纳入文献 174 篇。 1. 4 证据等级评价与推荐意见的形成对以上纳入文献进行证据质量评价并形成推荐意见。其中，随机对照试验（RCT）类研究采用国际通用的 GRADE 评价体系结合其证据等级的影响因素［9］，将证据评价为高质量（A）、中等质量（B）、低质量（C）、极低质量（D）；中医经典处方用药与医家经验类文献采用中医药文献的证据等级评价系统［10］，评价为Ⅲ（非随机、同期对照研究和基于古代文献的专家共识）、Ⅳ（非随机、历史对照和当代专家共识）、V（病例报道，非对照研究和专家意见）。将以上证据质量、推荐意见分级和各中药方剂与中成药的文献的证据等级及部分无文献证据的中成药制作成调查问卷，推荐给 20 位妇产科专业领域专家（主任医师 18人，副主任医师 1人，主治医师 1人，所有专家中博士学位占比 75%，硕士占比 15%，学士占比10%），于2020年8月23日通过电子邮件定向发放第一轮调查问卷 20 份，回收 20 份，回收率 100%。针对 POI 的中医病名范畴、临床常见证型、各证型临床表现、治法、推荐方剂进行统计，将第一轮问卷调查未达成共识的条目于线上展开第二轮问卷调查。经过两轮德尔菲问卷调查，将专家共识度≥75% 的推荐内容纳入指南条目。进行两次专家会议（2020 年 11 月 6 日中国中西医结合学会妇产科专业委员会年会、2021 年 1 月 10 日腾讯线上会议）后形成指南推荐意见。参考文献依据分级及推荐级别方法将专家推荐意见分为：强推荐、弱推荐、不推荐。见表1。 2 范围本指南规定了 POI 中西医结合诊断和治疗，适用于 POI 中医“ 经水早断前后诸症（强推荐，共识度 78. 00%）”，包括“ 经水早断”（强推荐，共识度 95. 24%）、“月经过少”（强推荐，共识度 95. 24%）、“闭经”（强推荐，共识度 90. 48%）、“月经后期”（强推荐，共识度 90. 48%）范畴的中西医结合诊断、辨证和治疗。本指南适用于各等级医院妇产科的中医、中西医结合执业医师，西医执业医师、护理人员和药师也可参考。 3 定义及临床流行病学特征早发性卵巢功能不全（premature ovarian insuffi⁃ ciency，POI）以月经停闭（≥4 个月），FSH＞25U/L（间隔＞4 周的 2 次检测）为主要诊断标准［4］。分为原发性POI和继发性POI，常见病因涉及遗传异常、自身免疫、感染、代谢/酶功能紊乱、医源性因素、社会心理、生活环境与生理因素等［11］。POI 全球发生率为 1% ［12］，在中国约为2.8% ［13］，多伴生育能力低下甚至不孕，并可增加骨质疏松和心血管疾病患病风险［14-15］，严重影响患者身心健康、家庭幸福与社会稳定。 4 病因病机 POI在中医古籍中属“经水早断”范畴，目前尚无统一的确定病名及规范的辨证治疗指导。其核心病因病机为“虚”和“郁”［16］，心气之不通、脾气之失调、肝气之郁滞均导致冲任失调发病［17-18］。肾精亏虚，天癸竭为 POI发病的根本原因。天癸藏于肾，源于肾精，为男女生育的主要物质基础。天癸的产生与肾精的充盈密切相关。POI妇女卵巢功能出现过早的衰退，与其肾精亏虚、天癸不足至逐渐衰竭相关［19］。冲任失调［20］：冲任不足或失养分肾精亏虚导致的原发性 POI 和后天滋化乏源导致的继发性POI；因宫腔手术、放化疗等操作，或因冲任受损累及他脏造成继发性POI者。 5 临床特征 5. 1 闭经原发性 POI 表现为原发性闭经。继发性 POI 者表现为经量减少、月经周期延长、月经稀发至闭经［21］。少数妇女可出现无明显诱因月经突然终止。因雌激素水平降低，原发性 POI 表现为女性第二性征不发育或发育差［22］。 5. 2 围绝经期症状继发性 POI 可有潮热出汗、阴道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律失常等［23］。 5. 3 其他伴随症状因病因不同可能出现如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能减退低减、复发性流产等表现［21］。